【190年】 曹操举兵，曹休改换姓名转至荆州，又从小道向北回到家乡，见到曹操。曹操对左右说：“这是我家的千里驹啊！”让他与曹丕住在一起，像亲儿子一样对待。曹休经常跟随曹操征伐，曹操让他统领虎豹骑做警卫工作。

　　【215年】 刘备派将军吴兰屯下弁，曹操派曹洪前去征讨，让曹休为骑都尉，参与曹洪的军事。曹操对曹休说：“你虽是参军，但其实是主帅。”刘备派张飞屯固山，欲截断曹军后路。曹休说：“如果敌人真要断我们的后路，应该伏兵潜行。如今先张声势，则表明他们不能做到。应该趁敌人的军队没有集结，赶快攻击吴兰，吴兰被击破，张飞自会撤走。”曹洪听从了这个建议，进兵攻击吴兰，大破之，张飞果然撤走。

　　【219年】 曹操从汉中撤出，诸军还于长安，曹休被拜为中领军。

　　【220年】 曹丕继王位，曹休升为领军将军，参照前后功劳，封东阳亭侯。同年，夏侯惇病逝，曹休升为镇南将军，假节都督各处军事。孙权派遣将领屯于历阳，曹休到，击破之，又别遣部队渡江，烧毁敌人芜湖营寨数千家。战后曹休升为征东将军，领扬州刺史，进封安阳乡侯。

　　【222年】 曹丕征东吴，以曹休为征东大将军，假黄钺，督张辽等及诸州郡二十余军，击破孙权大将吕范等于洞浦。战后曹休被拜为扬州牧。

　　【226年】 魏明帝曹叡即位，曹休进封长平侯。吴将审德屯皖，休击破之，斩德首，吴将韩综、翟丹等先后率众投降曹休。曹休增邑400户，连同先前的共2500户，升为大司马，仍然都督扬州。

　　【228年】 魏国两路征吴，司马懿从汉水下，曹休率军向寻阳。吴将周鲂伪降诱敌，曹休轻信深入，被吴将陆逊击败，损失万计。曹休退还至石亭，军夜惊，士卒乱，弃甲兵辎重甚多。曹休上书谢罪，曹叡派屯骑校尉杨暨去慰问，礼遇赏赐更加优厚。不久曹休背生恶痈而死，谥曰壮侯。